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NGF治疗糖尿病性多发性神经病临床试验方案摘要

发布日期:2008-06-26 点击次数:7796 字体显示:【大】  【中】  【小】

NGF治疗糖尿病性多发性神经病临床试验方案摘要
前言

  糖尿病是我国中老年人的常见病,其发病率在不断提高,且发病年龄有下降趋势。而糖尿病性多发性神经病是糖尿病致残的一种常见并发症,至今尚缺乏非常 有效的治疗药物。糖尿病性多发性神经病的主要病变是损害感觉和自主神经。研究表明,NGF对感觉和交感神经元的生长、发育和修复有促进作用。另有资料表明 糖尿病性神经病患者皮肤中NGF含量下降。多方面研究都提示NGF低下与糖尿病性多发性神经病的发病有关。因此,外源性NGF的补充有望能治疗糖尿病性神 经病。

  我国某药物研究所研制的NGF是国家一类新药。Ⅰ期临床试验表明,每次4-8ml(相当于活性单位1000-2000u)肌肉注射属安全剂量。经国 家食品药品监督管理局批准,选择糖尿病性多发性神经病为NGF治疗的临床适应症。由我国某医科大学附属医院担任临床研究负责单位,方案经该院伦理委员会审 查通过。临床参加单位的单位共5家。

一. 试验目的

  探讨NGF对糖尿病性多发性神经病的疗效和安全性。

二. 试验设计

1. 研究方法:随机、双盲、1:1安慰剂平行对照。

2. 病例数及其分配:目标病例数120对(240例),试验组(即NGF组)120例,对照组(即安慰剂组)120例。

3. 研究对象

3.1 适应症:糖尿病性多发性神经病(Diabetic Polyneuropathy,DPN)。

3.2 入选标准:入选病例应满足下列各项条件:

年龄:18-70岁,男女不限。
  确诊为2型糖尿病(NIDDM)和1型糖尿病,即在治疗前空腹血糖增高(血浆≥7.8mmol/L或 140mg/dL,全血≥6.7mmol/L或120mg/dL);或 餐后(口服葡萄糖75g后2h血浆糖≥11.1mmol/L或200mg/dL;全血≥10.1mmol/L或180mg/dL)。确诊后已开始糖尿病治 疗,空腹血糖已控制(血浆<7.8mmol/L、全血<6.7mmol/L或餐后2h血浆糖<10mmol/L),且稳定至少2周以上 (稳定标准是血糖波动在20%以内或HbAlc≤10%)。
有多发性神经病的临床表现二项以上:
a.双侧肢端感觉异常(包括麻木、冷或热),感觉过敏或自发疼痛,一般以下肢常见。
b. 双侧肢体(以下肢为主)末端痛觉或振动觉减退,和/或远端小肌肉肌力减退,伴或不伴有肌肉萎缩。
c. 腱反射迟钝、消失。
轻、中度糖尿病性神经病记分(MDNS)≥7 ≤34分。
神经电生理测定有≥2支神经的传导速度减慢,而低于正常均值-2SD(感觉传导速度为主,也可运动传导速度)。
 签署知情同意书
 

3.3 排除标准

  其他原因所致的多发性神经炎或病,包括GBS、中毒性含职业性--汽油、CCl4、正己烷、丙烯酰胺等,药物性,感染性或营养性等。 心肌梗死、心绞痛,严重心律紊乱、脑卒中后留有偏瘫、言语障碍或意识不清者,肝、肾功能指标超出正常值上限一倍以上者。 其他原因所致的肌无力、肌萎缩或肌营养不良等疾病。 MDNS<7分或>34分,无临床症状的糖尿病性多发性神经病,合并糖尿病性视网膜病或电生理仅有1支神经传导异常者。 糖尿病控制欠佳,二次空腹血糖>20%或三月后血HbA1c升高超过13%者。 孕妇或哺乳期妇女。 过敏体质或有过敏病史者;有神经障碍或严重酗酒者。 已参加其他临床研究的病例。

3.4 剔除或脱落的标准

  用药期间发生与试验药无关的病情变化或其他不良事件,不能再继续治疗者。 药物不良反应严重,无法继续治疗者,患者不参加疗效评价,但仍应计入不良反应。 因各种原因,疗程未完成,无法继续治疗者。 受试病员的依从性发生疑问,或本人提出不愿再参加试验者。 在治疗过程中,受试病员又参加另一临床试验。

4. 药物

4.1 试验药物:NGF注射剂,每支2ml,内含活性600单位。2-8℃冷藏保存。

4.2 对照药物:安慰剂,外观,溶解度等与NGF完全一样,无活性制剂。

4.3 药品随机分配方法:研制单位提供的试验药和对照药,用统一标签,标出批号。小包装(盒和瓶签)不能有任何记号提示属试验药或对照药。研制单位按研究需要药 量的120%提供,由统计学家把全部药品按随机表分为2组,分别编上试验序。 医院在试验中按入组病例的先后顺序应用相应试验号的药物。

5. 治疗方法

5.1 研究用药(试验药或对照药)

5.1.1 入组前停用所有试验中禁用的药物,入组后一律用安慰剂2周(每周2次,每次2 支),作为导入期。

5.1.2 剂量和用法:每天肌肉注射一次,每次2支,即4ml(相当于活性单位1200U)。

5.1.3 疗程:共12周。

5.1.4 治疗后随访4周,12周。

5.2 合并用药

5.2.1 控制血糖所需药品,以不改变治疗方案为原则。

5.2.2 如有感染发生,可以应用相应抗菌药物。

5.2.3 合并有高血压者,可以应用降血压药物。

5.3 禁用药物

5.3.1 醛糖还原酶抑制剂依帕司他

5.3.2 脑与神经营养药物,如脑活素,ATP、维生素B6、维生素B12、叶酸、甲钴胺(弥可保)、神经妥乐平等。

5.3.3 抗胆碱脂酶药物,如加兰他敏,新斯的明、吡啶斯的明和硝酸一叶秋碱、石杉碱甲等。

5.3.4 激素类药物。

5.3.5 痢特灵、异烟肼等易致药物性多发性神经炎。

5.3.6 周围血管扩张药。

5.3.7 镇痛药。

6. 观察项目与指标

  有关神经症状与体征的记分,要求每一单位指定2名医师分别单独进行询问、核查和记分,如二人记分一致则正式记录病例记录表(CRF)上,如二人不一致则二人分别再测3次,而后取其均值记在CRF上。

6.1 自觉感觉异常(包括麻、冷、热)和疼痛,统一以程度轻重分四个等级记分。每 2 周 测1次。

正常:无症状,0分;
轻度:症状轻微,不影响睡眠及工作,1分;
中度:症状较重,偶尔需要对症药物,尚不影响睡眠,但影响部分工作,2分;
重度:症状严重,不用对症药物无法耐受,影响睡眠和工作,3分。
6.2 神经体征:包括下肢末端感觉(振动、触觉、针刺痛觉),指趾运动,四肢腱反射(见附 MDNS),应两侧分别记分。每2周检查1次。

感觉障碍分三级记分:

⑴无感觉障碍,即正常,0分;

⑵感觉减退,1分;

⑶感觉消失,2分。

肌力障碍分四级记分:

⑴正常,0分;

⑵轻、中度减退,动作能对抗一定阻力,1分;

⑶重度减退,仅有动作而不能克服阻力,2分;

⑷消失,无动作可见,3分。

反射障碍分三级记分:

⑴反射正常,0分;

⑵反射减退,仅能看到肌肉收缩,动作不明显;或需加强后才能引出者,1分 ;

⑶消失,即无法引出者,2分。

6.3 神经电生理检查:在室温恒定的条件下,测主侧正中、尺、腓神经的感觉神经传导速度(SCV);以及腓总神经和正中神经的运动神经传导速度(MCV)。治疗前及疗程结束各测1次。

6.4 实验室指标

A. 治疗前、治疗三月,和治疗结束后各测糖化血红蛋白(HbA1c)一次。

B. 治疗前及治疗三月后各测血、尿常规、血生化包括血总蛋白、总胆红素、血B12、叶酸、A/G、ALT、AST、LDH、肌酐和尿素氮以及ECG一次。每2周测空腹血糖一次。

7. 疗效评定标准

  作3次评定,第一次为即刻疗效,在84天疗程结束时评定。第二次在治疗结束又随访四周,即112天后评定。第三次在随访十二周,即168天后评定。

疗效主要依据MDNS的减分率,减分率的计算公式如下:

[(疗前分-疗后分)/疗前分 ]×100%。

疗效分四级进行评定:

基本缓解:减分率≥75%。

显 效:减分率≥50%, <75%。

好 转:减分率≥16% <50%。

无 效:减分率<16%。